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    肿瘤浸润T细胞的线粒体发生功能障碍
    

	
	
    
		
    
	来源:
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	作者:泛肽生物研发中心团队
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	发布时间: 2022-10-28
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	955 次浏览

	
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     肿瘤浸润T细胞的线粒体发生功能障碍 

    ——PGC1α能改善线粒体功能提高肿瘤治疗疗效
    人类的免疫系统已经进化出多种细胞机制，用于检测和消除各种环境中的异常或应激细胞。随着肿瘤细胞在体内进化，也产生一种免疫抑制微环境，通过调节性T细胞、细胞因子、腺苷、前列腺素等直接或招募免疫抑制因素间接参与抑制T细胞浸润、激活或效应功能。结果使抗肿瘤免疫反应无效，及随之而来的是肿瘤进展。由于肿瘤微环境营养不良，T细胞无法攻击和消灭癌细胞，这可能与无法产生足够的生物能量中间产物有关。来自匹兹堡大学癌症研究所免疫学与肿瘤微环境中心的Delgoffe教授团队发现肿瘤内T细胞表现出线粒体代谢抑制，尤其是肿瘤浸润T细胞表现出PGC1α的渐进性丢失，而后者通过Akt信号通路介导T细胞线粒体生物发生，随后导致线粒体功能和质量持续下降，引发线粒体功能障碍与氧化代谢的丧失。
    正常状态下，T细胞利用好氧糖酵解，将葡萄糖转入乳酸发酵，而不是线粒体乙酰辅酶a氧化，以支持其在效应期的扩张和增殖。但尽管如此，线粒体仍然是T细胞代谢的重要组成部分。效应T细胞显著上调氧化活性，增加线粒体代谢依赖性；记忆T细胞前体随着时间的推移越来越依赖线粒体介导脂肪酸氧化。虽然T细胞在激活过程中可能将葡萄糖代谢从线粒体途径转移，但在效应期和记忆期，线粒体仍然对维持细胞健康、细胞完整性至关重要。肿瘤浸润T细胞表现出代谢不足的整体表型，最显著的特征是线粒体功能和质量的持续损失。总之，肿瘤浸润T细胞（TIL）显示线粒体质量减少（图中线粒体体积明显减小），葡萄糖代谢能力下降。



            为测定肿瘤浸润T细胞的代谢能力，通过线粒体特异性染料流式细胞术测量线粒体质量和功能；利用2NBDG荧光反映肿瘤浸润的T细胞摄取葡萄糖的能力。C57/BL6小鼠接种B16黑色素瘤，第12天，淋巴结和肿瘤制剂用2-NBDG脉冲，染色进行流式细胞分析。淋巴结中T细胞，无论是非引流型还是肿瘤引流型，都能有效吸收葡萄糖并具有相对较高荧光，而肿瘤浸润型CD8+淋巴细胞显示出线粒体质量和吸收葡萄糖能力的显著降低。用海马细胞外通量分析仪检测肿瘤浸润T细胞的代谢输出。效应细胞CD8+T、淋巴结驻留CD8+T细胞或肿瘤浸润CD8+T细胞的代谢通量分析证实了耗氧量（OCR）缺陷：肿瘤浸润CD8+T细胞与其他细胞相比，大量丧失备用呼吸能力（线粒体储备代谢的测量方法，以基础和未偶联最大耗氧量之间的差异来衡量），细胞外酸化率的增加更加证明了这一点。随后，研究人员检查了人头颈部鳞状细胞癌的浸润T细胞代谢，发现浸润细胞与外周血T细胞的线粒体染色损失相类似。这说明外周血T细胞线粒体能够反映浸润细胞的线粒体损伤情况。
    肿瘤反应性T细胞线粒体功能的丧失主要发生在肿瘤微环境中，在很大程度上独立于PD-1封锁或调节性T细胞抑制，并由于PGC1α表达异常引发线粒体缺陷，部分原因是由于Akt信号通路中FOXO转录因子活性被抑制，随后抑制PGC1α，影响线粒体生物发生，导致线粒体质量异常（体积数据均减小）与功能障碍。通过增强PGC1α表达的T细胞代谢重编程改善了线粒体功能，提高肿瘤对抗效果。而与抗肿瘤反应相关的慢性激活抑制氧化代谢，提示肿瘤浸润T细胞的功能障碍可能与产生足够的具有细胞功能的代谢中间产物有关。Akt抑制剂目前正作为抗癌药物在临床试验中进行评估，可以与免疫疗法协同作用。
    新陈代谢是细胞功能的核心，所以T细胞在营养不良的条件下衰竭也就不足为奇了。在慢性激活过程中，就像在癌症中一样，T细胞被驱动增殖并执行效应功能，而代价是免疫细胞持续作用的持久性和细胞寿命。改变T细胞代谢或肿瘤微环境本身有希望改善和协同其他形式的免疫疗法，提高癌症治疗的疗效。


     · · · 参考文献 · · ·
    ? Scharping NE, Menk AV, Moreci RS, et al. The Tumor Microenvironment Represses T Cell Mitochondrial Biogenesis to Drive Intratumoral T Cell Metabolic Insufficiency and Dysfunction. Immunity. 2016, 45(2): 374-88.

    ? Balmer ML, Hess C. Feeling Worn Out? PGC1a to the Rescue for Dysfunctional Mitochondria in T Cell Exhaustion. Immunity. 2016, 45(2): 233-5.

                  
    
		
    

	
    
  	
    



        
    
     
    	


    





 

	  
	


 
  

	
				
	
			
	
 
	


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